Las personas sin factor Rh en la superficie de sus glóbulos sanguíneos tienen sangre Rh negativo y tienen incompatibilidad de Rh con la sangre de factor Rh positivo. Esta incompatibilidad significa que cuando se exponen a sangre Rh positivo, el sistema inmunitario de las personas con sangre Rh negativo produce anticuerpos que provocan la destrucción de los glóbulos sanguíneos Rh positivos.

El embarazo y las transfusiones de sangre son las dos maneras más comunes en que una persona con sangre Rh negativo puede exponerse a sangre Rh positivo.

En una mujer con sangre Rh negativo que ha estado expuesta al menos una vez al factor Rh (por lo general, por un embarazo previo), esta respuesta del sistema inmunitario puede causar problemas graves durante un embarazo futuro si el feto tiene sangre Rh positivo. El sistema inmunitario de la madre produce anticuerpos contra el Rh que atraviesan la placenta y atacan las células sanguíneas del feto. Esto puede prevenirse dándole a la madre una inyección de anticuerpos, llamada RhoGAM.

A las personas que requieren transfusiones de sangre se les realizan pruebas de Rh y solo se les da sangre compatible.